ЛЕКЦИИ

УДК 616 — 005.6 — 092:616 — 089. 1- 06 — 084

© Г.К. Иванов, Д.Е Елькин. 2010

Поступила 24.08.09 г.

Г.К. ИВАНОВ, Д.Е. ЕЛЬКИН

ДИССЕМИНИРОВАННОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЁРТЫВАНИЕ КРОВИ

Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова, Чебоксары

Представлены современные данные об этиологии, патогенезе, клинике и лечении ДВС-синдрома.

Here are the up to date on etiology , pathogenesis, clinic, treatment of DIC-syndrome.

Кровь человека генетически детерминирована на сохранение её в жидком состоянии, а при необходимости — на остановку кровотечения. Жидкое состояние крови в организме поддерживают три специфические системы: свёртывающая, противосвёртывающая (антикоагулянтная) и фибринолитическая. Гемостаз осуществляется тремя взаимодействующими компонентами. Это сосудистая стенка, клетки крови и плазма, содержащая как прокоагулянты, так и антикоагулянты. Сосудистая или эндотелиальная система для сохранения крови в жидком состоянии должна быть целостной. В настоящее время эндотелий рассматривается как отдельный орган со своими функциями, выделяет в кровоток антикоагулянты. Очень важным является его синтез простациклина и аденозиндифосфатазы, которые препятствуют тромбоаггрегации. Различают первичный сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, возникающий при повреждении сосудов (спазм, шунтирование и др.), и вторичный коагуляционный гемостаз. Нарушение текучести крови с образованием клеточных агрегантов внутри сосудов является основным механизмом большинства патологических процессов, приводящих к нарушению функции органов и организма, представляющее собой смертельную опасность. Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови (ДВС), или коагулопатия потребления, представляет собой патофизиологический феномен, наблюдаемый при многих заболеваниях как хирургического, акушерского, так и терапевтического профиля.

ДВС не является самостоятельным заболеванием. Это осложнение или часть клинической картины многих заболеваний. Несмотря на то, что вопрос фибрино- или фибриногенолиза при ДВС-синдроме остаётся нерешённым, тем не менее многие авторы единодушны в том, что в основе ДВС-синдрома лежат образование растворимого и нерастворимого фибрина под действием тромбина и диффузное повреждение эндотелия сосудов, способствующее образованию множества микротромбов ( Балуда В.П., 1979; Баркаган З.С., 1988; Raby C., 1974; Мачабели М.С., 1981; Зербино Д.Д. , Лукасевич Л.Л., 1989; Hardaway R.M., Mac Kau, 1956, и др.). Данный универсальный процесс призван ограничить патологический очаг и предупредить дальнейшее развитие болезни, но часто защитный механизм переходит в опасную для жизни катастрофу, независимо от патогенетического механизма ДВС, при его остром течении, внутрисосудистое свёртывание крови происходит так стремительно, что противосвёртывающая система крови в тот момент оказывается неспособной инактивировать этот процесс.

Ситуации, похожие на ДВС — синдром, были описаны ещё средневековыми целителями. Представитель восточной медицины Зайнуддин Абу-Ибрахим Джурждани в 1110 году в своей 6 книге « Сокровище Хораземшаха» механизм отравления змеиным ядом объяснял так: « …а тем, что люди умирают от свёртывания крови в сердце и сосудах, после чего из всех отверстий начинает течь жидкая кровь…». Предположения научно были подтверждены лишь в ХХ веке. Дальнейшее изучение гемокоагуляционных процессов привело к важнейшим результатам: в 1948 году индийские учёные M. L. Ahuia и A.G. Brooks указали на то, что в некоторых клинических ситуациях начальные фазы ДВС можно купировать предварительным или очень ранним введением гепарина.

ДВС − синдром протекает пофазно. Его принято делить на 4 стадии.

1. Фаза гиперкоагуляции и внутрисосудистой агрегации клеток. Чаще всего протекает быстро, и клинически, и лабораторно трудно улавливаема.

2. Фаза потребления прокоагулянтов. Уменьшается количество тромбоцитов, снижается фибриноген и расходуются другие прокоагулянты. Потребляются также антикоагулянты.

3. Фаза активации фибринолиза и геморрагии. Иногда характеризуется чрезвычайной активацией, в результате чего лизируются не только микротромбы, но и другие прокоагулянты, в том числе фибриноген. Истощается и плазминоген.

4. Выздоровление, или стадия остаточных проявлений нарушений микроциркуляции. Может закончиться восстановлением функции органов или их недостаточностью.

Но ученые не смогли сделать правильные выводы. В самом начале появления учения о рассеянном внутрисосудистом кровотечении, которое также называлось и тромбогеморрагическим синдромом, его делили на две фазы — фазу гиперкоагуляции и стадию фибринолитического кровотечения и афибриногенемии. Из-за неправильной интерпретации коагулопатии потребления и ДВС — синдрома имело место применение фибриногена с ε-аминокапроновой кислотой, такое лечение блокировало защитный механизм тромболизиса. Такое лечение лишь более крепко фиксировало микротромбы, что, естественно, давало отрицательный клинический эффект.

В основе ДВС лежат активация тромбоцитов и образование РФМК и нерастворимого фибрина под действием тромбина. Тромбин вначале отщепляет от фибриногена пептиды А , затем пептиды В, таким образом появляются фибрин-мономеры. Фибрин-мономеры с помощью продольных и поперечных связей образуют вначале растворимый, затем нерастворимый фибрин (рис. 1-3). Но в некоторых случаях происходит снижение чувствительности фибриногена к тромбину (уменьшение количества тромбина? или блокада тромбина?), и часть фибрин-мономеров образует комплексные соединения с фибриногеном и с ранними продуктами расщепления фибриногена/фибрина с плазмином. Данные крупно — и среднемолекулярные соединения плохо коагулируются под действием тромбина, но образуют гель при добавлении 50% спирта, бета-нафтола и протамин-сульфата. Такое свёртывание называется паракоагуляцией, она чаще всего наблюдается при внутрисосудистом свёртывании крови (ДВС).

Рис. 1. Условная схема фибриногена, состоящего из 2 молекул. Это цепи Аα, Вβ и γ, соединённые между собой дисульфидными мостиками. Тромбин отщепляет сначала γ цепи, то есть происходит гамма — деполимеризация, затем отщепляет фрагменты А -α и В от β. Сама молекула состоит из 2946 последовательных аминокислот

Существуют три основных механизма запуска ДВС — синдрома:

1. Ряд факторов свёртывания активизируется за счёт тромбопластина и его аналогов, которые появляются при экстраваскулярном повреждении клеток или поступлении амниотической жидкости, иногда при повреждении эритроцитов, лейкоцитов, опухолевых клеток.

Рис. 2. Схема асимметричного расщепления фибриногена и фибрина (по Фермилен М. и Ферстрате Ж., 1986)

2. Происходит диффузное повреждение эндотелия сосудов, с помощью которого образуются множественные микротромбы. Гиповолемический (циркуляторный) шок и септицемия — типичные примеры ДВС-синдрома.

Рис. 3. Схема возможных реакций при состоянии гиперкоагуляции (по Гаффни П. Дж., 1982)

3. Формирование полноценного фибрина не происходит. Фибриноген в неполноценный фибрин превращается с помощью фермента, отличного от тромбина. Это происходит при укусах некоторых змей, насекомых, острых панкреатитах и опухолях поджелудочной железы.

При любом механизме развития ДВС-синдрома, что происходит с невероятной быстротой и массивностью, мощные защитные механизмы оказываются недостаточными. Уровень АТ-Ш снижается, а способность ретикулоэндотелиальной системы выводить активированные факторы свёртывания уменьшается.

Исследования R.M. Hardaway (1966) и Д.Д. Зербино и Л.Л. Лукасевич (1989) показали, что строение и состав микротромбов в сосудах отличаются от таковых, которые образуются при классическом свёртывании крови. Основным субстратом микротромбов является фибрин, а форменные элементы крови наслаиваются впоследствии. В зависимости от этого различают три вида тромбов:

фибриновые, состоящие из нитей фибрина;

гиалиновые, чаще всего бывают в почках;

глобулярные тромбы, состоящие из эритроцитов и покрытые фибрином.

По малопонятным причинам наиболее ранимы при ДВС-синдроме почки. Микротромбы часто ограничиваются почками и могут быть причиной острой почечной недостаточности.

Этиология

Различают острые, подострые и хронические формы ДВС — синдрома. Любое шоковое состояние сопровождается выраженным ДВС — синдромом. Он характеризуется тем, что при этом в кровоток поступают быстро и в значительном количестве тромбопластинактивные вещества. Его острые формы наблюдаются при:

амниотической эмболии;

септическом аборте, грамотрицательной септицемии, инфекционном шоке;

менингококковом и пневмококковом сепсисе;

синдроме Уотерхаузена — Фридериксена;

жировой эмболии, отслойке плаценты;

молниеносной пурпуре;

остром сосудистом гемолизе;

укусах змей;

остром панкреатите;

операции, распространённых повреждениях тканей;

тяжёлых ожогах, отморожениях, облучении, синдроме раздавливания;

инсоляции, лихорадке;

диабетическом ацидозе;

острой жёлтой атрофии печени;

интоксикации кислотами;

ОДН и ОРДС взрослых;

эклампсии и др.

Терминальные состояния также сопровождаются развитием ДВС-синдрома в той или иной степени.

ПриостромДВС в зависимости от локализации и массивности внутрисосудистого свёртывания будет развиваться органная или полиорганная недостаточность. В клинической картине это выражается или острой дыхательной, или надпочечниковой, или нарушением мозгового кровообращения и ишемией миокарда, очаговыми поражениями поджелудочной железы и др. Первое место по частоте возникновения ДВС — синдрома занимают солидные опухоли (37%). Большинство опухолей вырабатывает белок, непосредственно активизирующий Х фактор свёртывания крови, что и приводит к тромбообразованию в сосудах. Одновременно при прорастании опухолью сосудистой стенки происходят повреждение эндотелия и оголение коллагена, поэтому активация свёртывания крови идет по внутреннему механизму.

На втором месте находятся инфекционные заболевания (36%). В основном ДВС вызывается грамотрицательными микроорганизмами.

На третьем месте — аутоиммунные заболевания.

Подострые формыпротекают более благоприятно и наблюдаются при:

пузырном заносе;

промиелоцитарном лейкозе;

врождённом или приобретённом гемолизе;

синдроме задержки мёртвого плода;

отторжении трансплантата;

тромботической тромбоцитопенической пурпуре (синдром Мошковица) и др.

Хронические формыДВС-синдрома протекают длительно и медленно и диагностируются не сразу, поэтому при них на первый план выступают функциональные нарушения органов. Они имеют место при:

— раке простаты или поджелудочной железы, синдроме Казабаха — Мерритта (гигантская гемиангиома);

декомпенсированном циррозе;

преэклампсии;

эмболии злокачественными клетками;

спленомегалии;

расслаивающей аневризме;

хронических неспецифических заболеваниях (нефрит, гепатит, панкреатит, пневмония и др.);

аутоиммунных заболеваниях;

коллагенозах;

миелоидных лейкозах и др.

Симптомы ДВС. Наиболее заметными симптомами ДВС являются кожные проявления в виде геморрагической пурпуры и кровотечения, но они не очень опасны. Наиболее опасны количество и локализация микротромбов. Как правило, генерализованное микротромбообразование приводит к сосудистой недостаточности и шоку. Иногда микротромбообразование ограничивается отдельными органами, такими как мозг, почки, лёгкие.

Поражённые органы определяют клиническую картину.

Мозг.ДВС-симптоматика проявляется судорогами конечностей, может развиться паралич, нарушение сознания до комы, повышение температуры центрального генеза, тахипноэ.

Почки. Наблюдается олигоурия вплоть до анурии из-за некроза канальцев и коры. Нередко имеет место окклюзия почечной вены.

Печень. Появляется желтуха. Отмечаются местные некрозы печёночной ткани, которые могут привести к тромбозам печёночной и воротной вены.

Кишечник. Наблюдаются ограниченные язвы и распространённые инфаркты кишечника, которые вызывают псевдомембранный энтероколит. При развитии септического шока происходят контаминация и транслокация бактерий и токсинов, которые являются основным механизмом развития полиорганной недостаточности.

Кожа. Акрацианоз, распространённые инфаркты (синяки), гангрена кожи.

Гипофиз. Имеет место снижение функции задней доли гипофиза с развитием несахарного диабета и развивается пангипопитуитаризм, то есть синдром Шихана.

Надпочечники. Функция надпочечников снижается. При шоке, особенно менингококковом, пневмококковом и грамотрицательными микробами может развиться острая надпочечниковая недостаточность в виде синдрома Уотерхауза — Фридериксена.

Сердце. Отмечается бородавчатый эндокардит. При отрыве тромботической и бактериальной массы с эндокарда может развиться ТЭЛА или тромбоз сонных артерий.

Лёгкие. Лёгочная гипертензия.

Лабораторная диагностика

1. Применяются лабораторные тесты, которые дают результаты в течение часа.

2. При массивном потреблении прокоагулянтов во второй и третьей фазах:

кровь не сворачивается, а при добавлении раствора фибриногена — сворачивается;

фибриноген снижается;

тромбоциты снижаются.

Проводят анализы на:

фибриноген;

тромбоциты;

тромбиновое время;

трмбопластиновое (протромбиновое) время;

частичное тромбопластиновое (АЧТВ или АПТВ) время;

паракоагуляционные тесты (бета-нафтоловый, этаноловый и протамин-сульфатный);

ПДФ (фрагменты Х, У, Д, Е). В норме ПДФ= 5 мкг/л.

Интерпретация лабораторных результатов

Схематически подразделяются на три группы:

1. Декомпенсированное ДВС. По лабораторным данным можно утверждать, что происходит ДВС, но определить фазу практически невозможно.

2. Компенсаторное внутрисосудистое свёртывание крови. Лабораторные данные трудны для интерпретации. Они могут указывать на умеренную протеолитическую активность, начальные проявления острого ДВС или, как следствие, травмы или инфекции (например, пневмония).

3. Сверхкомпенсированное внутрисосудистое свёртывание крови. Хроническая гиперкоагуляция указывает на присутствие в крови РФМК. Повышенная свёртываемость часто сопровождается предтромботическим состоянием, часты рецидивы венозных тромбов.

Имеются сложности при интерпретации полученных данных, поэтому существуют два догматических подхода, связанных с лабораторной диагностикой ДВС — синдрома:

1. Если все тесты показывают нормальные результаты, то с уверенностью можно исключить ДВС в период забора крови.

2. Результаты с отклонением от нормы могут быть ошибочными, поэтому необходимы контрольные повторные анализы.

Лечение

Приинфекционных заболеваниях, вызываемых грамотрицательными микробами, ДВС является типичным состоянием. ДВС, обусловленное инфекцией, как правило, не поддаётся коррекции гепарином, переливанием тромбоцитарной массы и концентратов факторов свёртывания крови. К тому же гепарин препятствует защитному формированию и изоляции очага инфекции и может способствовать генерализации инфекции. Специфическая антимикробная терапия является единственным способом, спасающим жизнь.

Призлокачественных новообразованияхпервичным в лечении является лечение основного заболевания. При данном виде патологии ДВС поддаётся успешной коррекции гепарином.

Хронические заболевания печени сопровождаются всякого рода гемокоагуляционные нарушения. Типичным симптомом острой печёночной недостаточности является выраженный ДВС-синдром и геморрагии. При снижении тромбоцитов менее 30 тыс. необходимо переливание тромбоцитарной массы или обменное переливание крови. Лечение нарушений свёртывания при хронических заболеваниях печени: лечение гепарином в малых дозах в случаях потребления прокоагулянтов, но при условии сохранения синтеза прокоагулянтов.

У больных сДВС акушерской патологииустранение первопричины ведёт к обратному развитию ДВС и восстановлению гемостаза. Без устранения первопричины лечение ДВС и его осложнений бесперспективно. После устранения первопричины акушерской патологии назначение гепарина со свежезамороженной плазмой даёт хороший эффект тромболизиса.

Обычно для лечения ДВС при продолжающемся потреблении прокоагулянтов достаточно назначение малых доз гепарина, а при дефиците АТ-Ш — дополнительно переливание свежезамороженной плазмы.

Для ликвидации остаточных явлений от микротромбов при ДВС, вызвавших тяжёлые функциональные расстройства, и при некоторых заболеваниях, таких как гемолитико-уремический синдром, молниеносная пурпура и болезни гиалиновых мембран у новорождённых, возникает необходимость назначения активаторов плазминогена (тромболитиков) типа урокиназы, стрептокиназы, ТАП и других мутированных активаторов плазминогена (рептилаза, ланотеплаза, саруплаза и др.).

Неоспоримым фактом является то, что торможение фибринолиза антифибринолитиками (аминокапроновая кислота, трасилол, контрикал) может быть опасным и вызвать угнетение лизиса фибриновых отложений в почках, а также анурию.

После массивного лечения активаторами плазминогена весь пул плазминогена может превратиться в плазмин и после его истощения лечение активаторами плазминогена может быть даже опасным. Плазминоген полностью восстановится только через 18-24 часа.

Очень важной является и ингибиция антиактиваторов плазминогена. Они необходимы для угнетения фибринолиза. Антиактиваторы плазминогена всех типов чрезвычайно чувствительны к окислителям. Поэтому назначение препаратов типа гипохлорита натрия, озонированного физраствора или других активных форм кислорода должно ускорить как реканализацию тромбированных сосудов, так и выздоровление.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балуда В.П.Механизмы внутрисосудистого свертывания крови и общие закономерности развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания // Тер. архив. 1979. № 9. С. 19-24.

2. Баркаган З.С.Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988. С. 528.

3. Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л.Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови. М.: Медицина, 1989. С. 256.

4. Зубаиров Д.М.Биохимия свёртывания крови. М.: Медицина, 1978.

5. Мачабели М.С.Тромбогеморрагический синдром // Проблемы гематологии. 1981. № 1. С. 48-54.

6. Hardaway R.M., Mc Kay D.G., Wahle G.H.Patologic study of intravascular coagulation follwinп incompatible blood transfusion in dogs // Anm. I.Suy. 1956. V.91. Р. 24-27.

7. Hardaway R.M.Syndromes of disseminered intravascular coagulation // S.L. ch. C. Thomas. 1966. Р. 466.

8. Raby C.Coagulation intravasculares disseminees of locolisses. Paris, 1974. P. 247.