УДК 616.24-008.4

© Коллектив авторов, 2010

Поступила 17.03.2010 г.

В.Н.САПЁРОВ, И.И.АНДРЕЕВА,

О.П.ЧЕПУРНАЯ, А.В.ОРЕШНИКОВ

НОВЫЕ АСПЕКТЫ В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЁГКИХ

Чувашский государственный университет им. И.Н.Ульянова, Чебоксары

Освещены достижения в лечении хронической обструктивной болезни лёгких за последние 1,5-2 года: эффективность длительного (в течение 4 лет) лечения тиотропием, значительное повышение эффективности лечения больных с III-IV стадиями заболевания при добавлении к тиотропию формотерола и особенно серетида, а также целесообразность назначения беродуала или атровента при обострении болезни без необходимости отмены предшествующего лечения тиотропием.

Here are the following achievements in chronic obstructive lung disease treatment reached within 1,5-2 years: efficiency of long term (for 4 years) treatment by tiotropium, significant increase of efficiency treatment of the patients with III-IV disease stage in case of adding phormoterol to tiotropium and especially ceretid and also reasonability of berodual and atrovent in exacerbation without necessity to cancellation of the preliminary tiotrpium treatment.

Успехам в лечении хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) посвящено специальное Информационное письмо Российского респираторного общества [8]. В нём приведены итоги исследования UPLIFT, показавшего высокую эффективность длительного лечения тиотропия бромидом (спиривой, далее — тиотропием). Помимо этого имеются и другие успехи в лечении ХОБЛ.

ХОБЛ — первично хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей, паренхимы лёгких и формированием эмфиземы; оно характеризуется ограничением воздушного потока с развитием необратимой (или не полностью обратимой) бронхиальной обструкции, вызванной продуктивной неспецифической персистирующей воспалительной реакцией.

ХОБЛ имеет большое социальное значение и входит в четвёрку самых распространённых хронических заболеваний, занимая 4-5 место в структуре смертности.

Воспалительный процесс развивается под влиянием полютантов и захватывает все структурные элементы лёгких, прежде всего дистальные бронхи и альвеолы. В дальнейшем к неинфекционному воспалению присоединяется инфекционное (бактериальное, вирусное), которое может даже преобладать.

В клинической картине первым симптомом при ХОБЛ является кашель, вначале умеренный, больше по утрам, малопродуктивный, количество мокроты увеличивается. Одышка, вначале при физической нагрузке, возникает в среднем на 10-12 лет позже появления кашля.

При оформлении диагноза, согласно классификации, прежде всего, отмечается стадия заболевания, которая отражает степень тяжести патологического процесса (табл. 1).

Таблица 1

Классификация ХОБЛ по степеням тяжести

____________________

* ОФВ1 — объём форсированного выдоха за 1 с;

** ФЖЕЛ — форсированная жизненная ёмкость лёгких;

*** ХДН — хроническая дыхательная недостаточность.

Далее в диагнозе указывается преимущественный тип болезни: преимущественно бронхитический или преимущественно эмфизематозный. Обязательно называется фаза болезни: ремиссия (стабильное течение) или обострение. Диагноз «ХОБЛ» включает в себя хронический обструктивный бронхит и эмфизему лёгких, которые не указываются (но всегда имеются в виду) в диагнозе «ХОБЛ». Однако предполагается, что имеется катаральное воспаление бронхов. При наличии хронического гнойного бронхита он должен отражаться в диагнозе. Разумеется, в диагнозе следует указать степень дыхательной недостаточности и лёгочной гипертензии, наличие хронического лёгочного сердца и степень недостаточности кровообращения при его декомпенсации.

Важнейшее значение имеет исследование функции внешнего дыхания с определением ОФВ1 и индекса Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ) с обязательным проведением бронходилатационного теста как с β2-агонистом короткого действия, так и с ипратропиума бромидом (атровентом) для доказательства необратимой или лишь частично обратимой обструкции дыхательных путей.

Лечение ХОБЛ начинают с прекращения воздействия полютантов, прежде всего с прекращения или, если это невозможно, резкого ограничения курения, и обучения пациентов по специальным образовательным программам, а также с профессиональной ориентации больного с исключением профессиональных полютантов.

Характер лечебных мероприятий несколько различается в зависимости от фазы процесса: ремиссии или обострения.

К базисной терапии ХОБЛ как в фазе ремиссии (стабильного течения), так и в фазе обострения относится применение ингаляционных бронходилатирующих препаратов, характеристика которых приведена в табл. 2.

В I стадии заболевания в фазе ремиссии больной не нуждается в регулярной лекарственной терапии. Ингаляционные антихолинергические препараты — АХП (атровент) или β2-агонисты (вентолин, беротек) короткого действия назначаются по потребности при появлении у больного продуктивного или непродуктивного кашля. Особенно эффективна комбинация фенотерола (беротека) с атровентом — беродуал, который принимается по 2 дозы 4 раза в сутки в период усиления кашля.

Таблица 2

Характеристика основных бронхолитических препаратов

При II-IV стадиях ХОБЛ, то есть при среднетяжёлом, тяжёлом и крайне тяжёлом течении, необходимо постоянное лечение бронхолитиками пролонгированного действия (сальметеролом, формотеролом или тиотропием). В последнем международном руководстве по ХОБЛ GOLD-2008 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease — Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни лёгких) записано: «Основным бронхолитическим лечением ХОБЛ стабильного течения является применение β2-агонистов, антихолинергических препаратов, метилксантинов и их комбинаций». «Выбор между β2-агонистами, антихолинергическими препаратами, теофилином или комбинированной терапией зависит от доступности препарата и индивидуального ответа на лечение с точки зрения ослабления симптомов и побочных действий» [13].

Между тем на протяжении ряда лет врачи различных стран отмечали более высокую эффективность и более высокую безопасность применения АХП, особенно тиотропия, перед β2-агонистами и тем более — перед ксантиновыми препаратами.

Это объясняется следующим образом.

1. Для ХОБЛ характерно повышение бронхомоторного тонуса блуждающего нерва, что играет основную роль в развитии спазма гладкой мускулатуры бронхов и гиперсекреции. Таким образом, АХП в наибольшей степени действуют патогенетически, уменьшая не только бронхоспазм, но и гиперсекрецию. Этим и объясняются преимущества АХП при ХОБЛ перед другими бронхолитиками.

2. Первоначальная эффективность АХП не снижается при длительном регулярном применении, то есть у них отсутствует тахифилаксия (редко встречающееся положительное качество лекарственного препарата), наряду с этим практически отсутствует синдром отмены.

3. Чувствительность М-холинорецепторов бронхов (в отличие от β2-адренорецепторов) не ослабевает с возрастом. Это особенно важно, поскольку ХОБЛ − «привилегия» лиц пожилого возраста.

4. АХП практически не всасываются и не вызывают системных побочных эффектов, в связи с чем могут применяться при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (ИБС, артериальная гипертония). У них совершенно отсутствует кардиотоксическое действие.

Несмотря на все указанные достоинства, не было убедительных доказательств преимущества АХП перед β2-агонистами при длительном лечении ХОБЛ.

За последние 1,5 — 2 года достигнуты следующие успехи в лечении ХОБЛ.

1. Ещё в 2005 г. были опубликованы результаты рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, в котором пациенты с ХОБЛ принимали тиотропий в течение одного года [11]. Было показано, что лечение тиотропием замедляет скорость прогрессирования ХОБЛ: скорость снижения ОФВ1 в основной группе составила 12, тогда как в группе плацебо — 58 мл/год. При этом надо иметь в виду, что и у здоровых людей с возрастом происходит ежегодное снижение ОФВ1 на 25-30 мл, а у больных ХОБЛ и курильщиков это падение достигает 50-80 мл.

Для оценки влияния тиотропия на лёгочную функцию и течения заболевания при лечении этим препаратом в течение 4 лет до 2008 г.[12] исследовалось UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium — Изучение долгосрочного влияния тиотропия на функцию лёгких).

В группе больных, получавших тиотропий, улучшилось качество жизни, определяемое по опроснику Госпиталя святого Георга, существенно снизилась частота обострения и развития пневмонии, на 18 % снизилась частота развития сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, фибрилляции предсердий, застойной сердечной недостаточности), замедлилось развитие дыхательной недостаточности и, что особенно важно, на 16 % уменьшился риск смертности.

Первые результаты исследования UPLIFT не установили достоверного замедления падения ОФВ1 в результате 4-летней терапии тиотропием. Это, по-видимому, объясняется тем, что пациентам обеих групп разрешалось использовать другие бронхолитические препараты, кроме атровента: длительнодействующие β2-агонисты и теофиллины, ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) и фиксированные комбинации длительнодействующих β2-агонистов + иГКС. Это могло замаскировать эффект

тиотропия [6].

В связи с этим был проведён 2-й этап исследования UPLIFT, результаты которого были доложены на заседании Американского торакального общества в 2009 г. [цит.5]. Авторы из общего массива данных, вошедших в исследование, отобрали больных, лечившихся тиотропием, и группу больных, не пользовавшихся для поддерживающей терапии никакими препаратами — группу плацебо (соответственно 403 и 407 человек). Оказалось, что в основной группе ОФВ1 снизился в среднем на 42, в группе плацебо — на 53 мл. Через 4 года терапии величина ОФВ1 в 1-й группе оказалась на 134 мл выше, чем во 2-й. При динамическом наблюдении среднее улучшение ОФВ1 у пациентов основной группы по сравнению с показателями группы плацебо, варьировало до бронходилатации от 87 до 103 и после бронходилатации от 47 до 65 мл *.

Подгрупповой анализ эффективности лечения тиотропием среди пациентов, вошедших в исследование UPLIFT, был проведён также в зависимости от возраста больных и стадии заболевания.

У больных  50 лет под влиянием лечения резко замедлилось ежегодное снижение ОФВ1: средний уровень снижения постбронходилатационного ОФВ1 составил 38 мл, приближаясь к физиологическому возрастному снижению этого показателя, против 58 в группе контроля. Наряду с этим отмечено более значительные улучшение качества жизни и снижение риска развития обострений ХОБЛ.

Для изучения зависимости результатов лечения от стадии заболевания больные со II стадией ХОБЛ были разделены на 2 подгруппы: получавших тиотропий (основная группа) и получавших плацебо [4]. В основной группе больных достигнуто статистически достоверное замедление (по сравнению с группой плацебо) снижения ОФВ1, что свидетельствует о необходимости назначать тиотропий как можно раньше*.

Таким образом, в настоящее время перед врачом уже не стоит вопрос, с какого препарата необходимо начинать лечение при установлении диагноза «ХОБЛ»: таким препаратом должен быть тиотропий. Укажем также на удобство применения тиотропия

(1 раз в сутки) и на преимущества, связанные с использованием для лечения тиотропием ингалятора Handihaler. При применении Handihaler не требуется чёткой координации вдоха и активации аэрозоль-генератора, а для высвобождения содержимого капсулы с тиотропием достаточно незначительной объёмной скорости вдоха, которую способны развить даже пациенты с тяжёлым и крайне тяжёлым течением ХОБЛ (III и IV стадиями).

Вместе с тем при наличии финансовых затруднений вместо тиотропия (спиривы) можно использовать атровент. Такое лечение также способно замедлить прогрессирование заболевания, уменьшить частоту обострений и улучшить качество жизни.

1. Воспалительная природа ХОБЛ оправдывает применение при этом заболевании ГКС, преимущественно иГКС. В GOLD-2008 [13] предусмотрено: «Длительная терапия иГКС показана больным с клинически значимыми симптомами при ОФВ1 < 50 % от должного (стадии III и IV) и повторяющимися обострениями (например, три за последние 3 года)». Особенно показано применение иГКС (наряду с бронхолитиками) при обострении ХОБЛ. Таким больным с выраженной дыхательной недостаточностью, когда они не в состоянии синхронизировать вдох с активацией аэрозоль-генератора, показана небулайзерная терапия иГКС. Предпочтение следует отдавать топическому иГКС будесониду (пульмикорту), который практически не оказывает системного действия. При особенно тяжёлом течении ХОБЛ, когда из-за поверхностного дыхания и распространенной бронхиальной обструкции ингалят не в состоянии проникнуть в мелкие дыхательные пути даже при использовании небулайзера, назначают системные ГКС per os (30-40 мг) или ГКС внутривенно на 10-12 дней. После этого улучшается бронхиальная проходимость, и иГКС оказывают своё действие.

Однако при стабильном течении ХОБЛ (в стадии ремиссии) эффективность иГКС не столь очевидна. Поэтому в качестве монотерапии стабильной ХОБЛ, в отличие от бронхиальной астмы (БА), иГКС в настоящее время не используются: они применяются только в сочетании с бронхолитиками, например тиотропием [5].

Различия в эффективности иГКС при ХОБЛ и БА объясняются особенностями характера воспаления, в частности участием в его развитии различных клеток: преимущественно нейтрофилов при ХОБЛ и эозинофилов — при БА.

Повысить эффективность иГКС при стабильной ХОБЛ удалось путём сочетания иГКС с β2-агонистами длительного действия (сальметеролом или формотеролом). В этом случае происходит взаимное усиление эффектов иГКС и β2-агонистов длительного действия: иГКС повышают экспрессию β2-адренорецепторов, а β2-агонисты активируют рецепторы к ГКС. Таким образом, β2-агонисты длительного действия позволяют как бы преодолеть стероидорезистентность при ХОБЛ [7], в связи с чем комбинация этих препаратов оказывает синергидное действие. Неудивительно, что лечение ХОБЛ комбинированными препаратами оказалось намного эффективнее использования каждого компонента в виде монотерапии [3].

Широкое распространение получили фиксированные комбинации β2-агонистов длительного действия и иГКС: серетид (комбинация сальметерола с флутиказоном пропионата в дозе 50/500 мкг) и симбикорт (комбинация формотерола с будесонидом в дозе 9/320 мкг). И тот, и другой препарат применяется 2 раза в сутки.

Первоначально эти препараты использовались для лечения БА, но затем и для лечения ХОБЛ. При ХОБЛ с одинаковым успехом могут назначаться оба препарата. В то же время при БА некоторое преимущество имеет симбикорт, который служит не только для профилактики, но и для купирования приступов БА благодаря тому, что входящий в его состав формотерол начинает оказывать бронхолитический эффект уже через 2-3 мин.

В многоцентровом (в 20 европейских странах) рандомизированном двойном проспективном (в течение 2 лет) слепом исследовании INSPIRE сравнили эффективность лечения серетидом и тиотропием в обычной дозе — 18 мкг в сутки [9].

Результаты лечения в обеих группах были примерно одинаковыми [7, 10]. Казалось бы, лечению стабильной ХОБЛ тиотропием появилась альтернатива лечением серетидом (или симбикортом). Однако при изолированном лечении этими препаратами не используются все известные точки приложения фармакопрепаратов при ХОБЛ. При лечении сальметеролом/флутиказона пропионатом используются противовоспалительные свойства комбинации и воздействие на β2-адренорецепторы, при лечении тиотропием — воздействие на холинергические рецепторы, бронхиальные железы и бокаловидные клетки, продукцию мокроты, интенсивность кашля. Представляется целесообразным объединить эти фармакологические эффекты.

Действительно, добавление к тиотропию формотерола существенно улучшило результаты лечения, в частности, достигнуты более высокие показатели лёгочной функции по сравнению как с монотерапией тиотропием, так и с комбинацией сальметерола с флутиказоном [5]. Такие же высокие результаты лечения достигнуты при добавлении к терапии иГКС, то есть при добавлении к тиотропию серетида, хотя это положение ещё нуждается в подтверждении с помощью широкомасштабных доказательных исследований.

Таким образом, в настоящее время наиболее эффективными фармакологическими препаратами при стабильном течении ХОБЛ является комбинация тиотропия с формотеролом и особенно — с серетидом и, по-видимому, комбинация тиотропия с симбикортом. Согласно рекомендациям GOLD-2008 [13], фиксированные комбинации β2-агонистов и ГКС (а, следовательно, и их добавление к тиотропию — В.С.) назначают только при тяжёлой и крайне тяжёлой ХОБЛ (III-IV стадиях). В России показанием к назначению серетида является и среднетяжёлая стадия ХОБЛ при ОФВ1 < 60 % [7].

При наличии финансовых затруднений тиотропий можно заменить на инотропия бромид (атровент), к нему добавляют иГКС (оптимально — будесонид) и, по возможности, сальметерол или формотерол.

1. При обострении ХОБЛ, помимо бронхолитиков, назначают иГКС, антибиотики, муколитические средства, при необходимости проводят оксигенотерапию, а также лечение лёгочной гипертензии и декомпенсированного хронического лёгочного сердца.

Как отмечено в GOLD-2008 [13], «бронхолитическую терапию при обострении ХОБЛ проводят короткодействующими бронхолитиками, предпочтительно β2-агонистами. Однако нет убедительных доказательств, указывающих на различия в эффективности между различными классами короткодействующих бронхолитиков или на дополнительные преимущества комбинаций короткодействующих бронхолитиков». «Отсутствуют различия в клиническом ответе на бронхолитическую терапию при использовании дозированного аэрозольного ингалятора со спейсером или небулайзера». Тем не менее, по мнению большинства авторов, при крайне тяжёлом состоянии больного, вследствие чего невозможна координация вдоха с активацией аэрозоль-генератора, необходимо пользоваться небулайзером.

Постулируя приём при обострении ХОБЛ короткодействующих бронхолитиков, GOLD-2008 [13] не принимает во внимание характер предшествующей терапии. Между тем их эффективность может зависеть от ведения пациента в стабильном периоде. В ряде работ показано, что у больных ХОБЛ, регулярно принимающих длительнодействующие β2-агонисты (сальметерол или формотерол), эффективность короткодействующих β2-агонистов часто снижается [цит. 1]. Поэтому при обострении ХОБЛ и перед назначением короткодействующих β2-агонистов сальметерол и формотерол целесообразно отменить; отменяют также серетит и симбикорт, добавляя к лечению иГКС.

В отличие от этого предшествующее лечение тиотропием не снижает эффективности короткодействующих бронхолитиков при обострении ХОБЛ. При этом у больных с тяжёлым обострением ХОБЛ ингаляционная терапия комбинацией вентолина с атровентом (беродуалом) благодаря отчётливому влиянию на одышку и функциональное состояние лёгких может рассматриваться как терапия выбора [2].

Таким образом, при обострении ХОБЛ предшествующее лечение тиотропием не отменяют, на фоне лечения тиотропием назначение беродуала (или атровента) приводит к дополнительному бронхорасширяющему эффекту, не увеличивая при этом побочного действия.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев С.Н., Нуралиева Г.С., Чучалин А.Г. Эффективность терапии препаратами ипратропия при обострении хронической обструктивной болезни лёгких у больных, регулярно принимающих тиотропий//Пульмонология. 2008. №1. С.62-68.

2. Авдеев С.Н. Комбинированная терапия ипратропиумом и β2-агонистами при обострении хронической обструктивной болезни лёгких//Пульмонология. 2008. №5. С.101-106.

3. Дворецкий Л.И., Сергеева Е.В. Место глюкокортикоидов в лечении больных ХОБЛ//Русский медицинский журнал. 2008. №7. С.466-470.

4. Елисеев О.М. Новые данные в пользу применения тиотропия для начальной поддерживающей терапии пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких//Пульмонология. 2009. №6. С.123-124.

5. Лещенко И.В. Современные подходы к лекарственной терапии при стабильном течении хронической обструктивной болезни лёгких//Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2009. №3. С.10-14.

6. Овчаренко С.И., Капустина В.А. Новые достижения в лечении хронической обструктивной болезни лёгких (результаты исследования UPLIFT)//Фарматека. 2009. №5. С.33-38.

7. Отчёт о видеоконференции «Хроническая обструктивная болезнь лёгких в современном мире: новые возможности ведения пациентов»//Пульмонология. 2009. №4. С.112-118.

8. Хроническая обструктивная болезнь лёгких — новые успехи в лечении: Информационное письмо Российского респираторного общества (по материалам Совета экспертов 14-15 февраля

   2009 г., Германия, Берлин, Международный конгресс-центр) // Пульмонология. 2009. №4. С.107-110.

9. Шмелёв Е.И. Ингаляционные кортикостероиды при стабильной хронической обструктивной болезни лёгких: эволюция взглядов//Пульмонология. 2008. №5. С.108-112.

10. Aaron S.D. et al. Canadian Thoracic Society/Canadian Respiratory Clinical Research Consortium. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol or fluticasone — salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial// Ann Intern. Med. 2007. №146. P.545-555.

11. Anzueto A. et al. Oneyear analysis of longitudinal changes in spiroreceiving tiotropium//Pulb. Pharmacol Ther. 2005. №18. P.75-81.

12. Decramer M. et al. Clinical trial design considerations in assessing longterm functional impacts of tiotropium in COPD: the UPLIFT trial // COPD. 2008. №1. P.303-312.

13. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Updated, 2008. www.goldcopd.com