УДК 615.03

© Коллектив авторов, 2012

Поступила 03.05.2012 г.

Н.А. ПЭРАДАЙН,

Н.В. ШУВАЛОВА

PPAR РЕЦЕПТОРЫ — МИШЕНИ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова, Чебоксары

Фибраты и тиазолидиндионы применяются для лечения дислипидемий и сахарного диабета 2. Оба заболевания представляют медико-социальную проблему. В связи с этим актуальным становится знание механизмов действия данной группы препаратов для более рационального использования и предупреждения побочных эффектов.

Ключевые слова: PPAR рецептор, фибраты, тиазолидиндионы.

PPAR рецепторы относятся к особому виду ядерных рецепторов, которые регулируют экспрессию генов в клетке в ответ на связывание со специфическим для данного рецептора лигандом. PPAR расшифровывается как «рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом» (анг. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor). Пероксисомы — широко распространенные внутриклеточные органеллы, с помощью которых клетка избавляется от токсических веществ [3]. Пероксисомы имеют однослойную мембрану, ограничивающую их внутреннее содержимое от цитозоля. Мембрана содержит белки, в том числе отвечающие за их пролиферацию. В матриксе пероксисом содержатся различные ферменты, в основном оксидазы и каталаза. Оксидазы пероксисом — основные продуценты активных форм кислорода и перекиси водорода. При некоторых патологических состояниях в клетках увеличивается количество этих органелл и активных радикалов [4. 5].

В настоящее время установлено, что функция PPAR рецепторов значительно шире. Они не только активируют пролиферацию пероксисом, но и контролируют обмен углеводов, жиров и белков в клетке, процессы клеточной дифференцировки и апоптоза. Различают три типа указанных рецепторов: PPARα, PPARβ, PPARγ. Природными (физиологическими) лигандами этого семейства ядерных рецепторов являются насыщенные и ненасыщенные длинноцепочечные жирные кислоты и некоторые эйказаноиды. Накапливается все больше доказательств участия трех изоформ рецепторов в патогенезе сахарного диабета, ожирения, дислипедемии и воспаления [1, 2, 11].

PPARα рецепторы присутствуют в печени, сердце, мышцах, а также в сосудистой стенке. Они активируются фибратами: фенофибратом, ципрофибратом, гемфиброзилом. PPARβ рецепторы обнаружены в коже, мозге, жировой ткани. У животных с врожденным отсутствием этого типа рецептора наблюдается замедленное заживление ран, снижение миелинизации нервных волокон. PPARγ обнаружены у человека в жировой ткани, скелетных мышцах, печени, а также в β-клетках поджелудочной железы, в клетках эндотелия и макрофагах [2, 8, 10].

Роль PPARα рецепторов в метаболизме триглицеридов и липопротеинов низкой плотности. Рецептор PPARα в значительных количествах присутствует в органах и тканях, которые характеризуются высоким уровнем катаболизма жирных кислот: в печени, скелетной мускулатуре, бурой жировой ткани, сердце, почках и клетках в области атеросклеротических поражений (эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки, макрофаги). Окисление жирных кислот в митохондриях скелетных мышц и печени регулируется путем модуляции активности фермента карнитин-пальматоил трансферазы-1(СРТ-1), который регулирует поступление жирных кислот в митохондрии [4]. Активность СРТ-1 и других ферментов, участвующих в β-окислении жирных кислот, регулирует PPARα рецептор [12]. Субстраты для митохондриального β-окисления жирных кислот образуются в пероксисомах в результате частичного окисления очень длинноцепочечных и среднецепочечных жирных кислот, а также других липидных метаболитов (эйказаноиды и разветвленные жирные кислоты) [4]. Кроме того, PPARα рецепторы регулируют активность ключевых ферментов, катализирующих расщепление прямоцепочечных жирных кислот в пероксисомах (ацил-КоА-оксидаза, тиолаза). Кроме того, рецептор PPARα модулирует процессы поступления жирных кислот в клетки печени, мышц, кишечника, адипоциты и моноциты за счет увеличения транслоказы свободных жирных кислот и транспортного белка жирных кислот. Таким образом, активность PPARα в печени и других органах проявляется снижением внутриклеточных концентраций жирных кислот, это приводит к снижению липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) и уменьшению уровней триглицеридов в плазме у пациентов, получающих агонисты PPARα рецепторов [7].

Терапевтическая польза фибратов связана с уменьшением образования ЛОНП и активации распада богатых триглицеридами частиц, что ведет к снижению в плазме липопротеидов низкой плотности (ЛНП), повышению антиатерогенных частиц липопротеидов высокой плотности (ЛВП) и выведению избытка холестерина из печени. Фибраты активируют PPARα рецепторы, что является причиной стимуляции липопротеинлипазы (ЛП-липаза) в печени и мышцах. Этот фермент осуществляет гидролиз триацилглицеридов в эндотелии капилляров в периферических тканях. При снижении активности данного фермента развивается тяжелая гипертриглицеридемия и снижается синтез ЛВП. Фибраты увеличивают синтез аполипопротеина А-В (Аро А-В) и снижают синтез апопротеина С- III (Аро III) [5, 7, 12].

Первым препаратом из класса фибратов стал клофибрат, который появился в США в 1967 году. Этот препарат из-за частых побочных эффектов в настоящее время не применяется. В начале 1980-х синтезировал гемфиброзил, в 1998 году фенофибрат. Это основные препараты фибратов, которые используются для лечения дислипидемий. В России зарегистрированы фенофибрат, гемфиброзил и безафибрат [1, 13].

Было проведено несколько крупных клинических исследований, которые показали благоприятное действие на сердечно — сосудистую систему у пациентов с сахарным диабетом и гиперлипидемией безофибрата, гемфиброзила, и фенофибрата. По результатам этих исследований были сделаны выводы, что прием фибратов больными гиперлипидемией и сахарным диабетом 2 типа снижал уровень общего холестерина, триглицеридов и повышал уровень ЛВП в крови и уменьшал риск развития сосудистых осложнений. Во всех исследованиях уменьшалась частота развития острого инфаркта миокарда, прогрессирование коронарного атеросклероза и смертность от сердечно-сосудистых осложнений. У больных сахарным диабетом с высокими показателями холестерина и триглицеридов прием фибратов показал большую эффективность в профилактике сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с пациентами без сахарного диабета [1, 13].

Хотя дислипидемия является центральным фактором развития атеросклероза, но определенный вклад в процессы атерогенеза вносят такие факторы, как воспаление, эндотелиальная дисфункция и сосудистое ремоделирование. Активация PPARά рецепторов оказывает противовоспалительный эффект через подавление ядерного фактора транскрипции и экспрессии генов, кодирующих провоспалительные факторы [8]. Это приводит к торможению синтеза эндотелина, медиаторов воспаления ИЛ-6 и циклооксигеназы-2 и индуцибельной NО-синтазы в макрофагах [9, 10, 13]. Таким образом, фибраты оказывают не только гиполипидемический, но и противовоспалительный эффект. Оба эффекта снижают развитие сосудистых осложнений у больных с нарушением липидного обмена и сахарным диабетом 2 [12].

В общем, фибраты хорошо переносятся, побочные эффекты наблюдаются у 5% больных, принимавших фибраты. Частота побочных эффектов по сравнению с гемфиброзилом ниже у фенофибрата [7]. Наиболее частые побочные эффекты от приема — это тошнота, абдоминальные боли. Более тяжелые побочные эффекты фибратов — миопатия (мышечная боль, слабость, иногда рабдомиолиз). Риск развития миопатии выше у пациентов с почечной недостаточностью. Другими серьезными осложнениями являются холестаз и обострение желчнокаменной болезни как следствие повышения холестерина в желчи. При лечении фибратами может изменяться ферментный спектр плазмы — повышается уровень трансаминазы и креатинина [6, 7, 12, 13].

Роль PPAR агонистов в лечении сахарного диабета 2 типа и инсулинорезистентности. Резистентность к инсулину возникает задолго до клинических проявлений диабета. Возникновение резистентности к инсулину сопровождается висцеральным ожирением. Дисфункция жировых клеток приводит к повышению уровня свободных жирных кислот в плазме, что в свою очередь ведет к повышению резистентности к инсулину клеток печени и скелетных мышц и к снижению поглощения глюкозы гепатоцитами и повышению в них глюконеогенеза [2, 14]. Первые препараты, которые использовали для снижения инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа, были тиазолидиндионы (пиоглитазон, розиглитазон). Эта группа препаратов является агонистом PPARγ рецепторов. Их эффективность обусловлена нормализацией липидного обмена в жировой ткани и вторично улучшением липидного и углеводного обмена в скелетных мышцах и печени. В экспериментах было показано, что активация PPARγ рецепторов увеличивает на клеточной мембране переносчиков ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4, тем самым увеличивает поступление глюкозы в клетки печени скелетных мышц. Уровень глюкозы в крови снижается [2, 14]. Первым препаратом этой группы, поступившим в 1997 году в аптеки США, был троглитазон. Троглитазон снижал концентрацию глюкозы и инсулина в крови, кроме того, уменьшал уровень триглицеридов в крови и выраженность артериальной гипертонии, снижал частоту вазоспастической стенокардии у больных сахарным диабетом 2 типа. При применении у больных с метаболическим синдромом препарат уменьшал частоту развития сахарного диабета в будущем. Но, несмотря на положительные результаты в отношении профилактики сердечно-сосудистых осложнений, троглитазон вызывал нарастание массы тела и задержку жидкости в организме, а также приводил к нарастанию признаков сердечной недостаточности, если у больного она уже имелась. Кроме того, в первые два года использования препарата в США было отмечено 500 случаев его гепатоксичности, в том числе 43 случая острой печеночной недостаточности, 23 случая, которые закончились смертью больных [1, 7]. Поэтому препарат был отозван с рынка и запрещен к приему. В настоящее время на мировом рынке присутствуют два препарата из группы тиазолидиндионов — пиоглитазон и розиглитазон, которые были зарегистрированы в России в 2004 году. Они, как и троглитазон, снижали уровень глюкозы и инсулина в крови, уменьшали уровень триглицеридов и ЛНП и снижали их атерогенность, но эти препараты не обладают гепатотоксичностью, которая присуща троглитазону. В отношении нарастания признаков хронической сердечной недостаточности и массы тела эти препараты сравнимы с троглитазоном.

В клинических исследованиях, проводившихся в Великобритании, приводятся данные сравнительного анализа пиоглитазона, метформина и розиглитазона. Было показано, что применение пиоглитазона уменьшает общую смертность по сравнению с метформином и розиглитазоном. Пиоглитазон является препаратом из группы тиазолидиндионов, у него более благоприятный спектр действия и меньше побочных эффектов [1, 13].

В 2009 году были опубликованы данные исследования розиглитазона и пиоглитазона, проведенного в Канаде. В исследовании участвовали амбулаторные больные 66 лет и старше, принимавшие розиглитазон или пиоглитазон. Изучался риск развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и летального исхода. После разделения больных на группы по демографическим и клиническим данным, а также дозам препаратов, у леченных пиоглитазоном был отмечен более низкий риск развития осложнений, чем у больных, принимавших розиглитазон [1, 6]. Пиоглитазон — это единственный препарат из группы тиазолидиндионов, который достоверно снижал уровень триглицеридов в крови, повышал уровень ЛВП. Подобные сдвиги уменьшали атерогенный потенциал у больных сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, на фоне лечения пиоглитазоном у больных снижалось соотношение интима/медиа в каротидных сосудах. Таким образом, пиоглитазон является наиболее привлекательным препаратом из группы тиазолидиндионов в отношении пользы и риска побочных эффектов. Можно предположить, что тиазолидиндионы имеют еще и другие механизмы воздействия на инсулинорезистетность и липидный обмен, кроме активации PPARά/γ рецепторов, чем меньше селективность по отношению к этим рецепторам, тем меньше побочных эффектов. Возможно, первый из этой группы препаратов — троглитазон — сильный активатор PPAR рецепторов, поэтому он и обладает выраженной гепатотоксичностью и вызывает выраженную сердечную недостаточность. При поражении печени и миокарда на фоне приема троглитазона наблюдалось увеличение количества пероксисом в гепатоцитах и кардиомиоцитах. Такое же увеличение пероксисом в кардиомиоцитах и гепацитах наблюдается при сердечной недостаточности, вызванной другими причинами, и гепатитах другой этиологии [11, 12].

PPARα и γ агонисты широко применяются для лечения дислипидемий и сахарного диабета 2 типа. Кроме того, доклиническое исследование недавно появившихся лигандов PPARδ рецепторов показало их эффективность при ожирении и инсулинорезистетности. Хотя роль PPARδ в воспалительном процессе неизвестна, лиганды этих рецепторов могут обладать противовоспалительным эффектом [6, 12].

Исследование PPAR рецепторов продолжается и становится очевидным, что эти рецепторы вовлечены в широкий спектр физиологических процессов и являются потенциальными мишенями для ряда лекарственных препаратов и патологических процессов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александров А.А. Тиазолиндионы — агонисты гамма рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом: «что в имени тебе моем?» // РМЖ. 2011. — № 13. — С. 15.

2. Виноградов В.А. Росиглитазон: настоящее и будущее // Фарматека. — 2007. — № 5. — С. 15-20.

3. Клейменов Д.Я. Биомембраны: структура, свойства, функции и патология. — Чебоксары: Изд-во Чуваш. ун-та, 2005. — С. 245-251.

4. Марри Р., Греннер Д., Мейс П., Родуэлл В. Биохимия человека: в 2 т. Т. 1. — М.: Мир. — С. 225-237.

5. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология. — М.: Изд-во НИИ биомедицинской химии РАМН, 1999. — С. 172-175.

6. Северина А.С. Тиазолидиндионы: польза или риск // Сахарный диабет. — 2007. — № 4. — С. 58-62.

7. Fibrates: What have we learned in the past 40 years? / James M. Backes, Cheryl A. Sibson, Janelle F. Ruisinger [et al.] // Pharmacotherapy. — 2007. — Vol. 27(3). P. 412-424.

8. Gurnell M. PPAR gama and metabolism: insights from the stady of human genetic variants. Clin. Endocrinol. — 2003. — Vol. 59(3).

9. Peroxisom Proliferator Activated Receptor (PPARs) and human skin / Serznig P., Seifer M., Tilgen W. [et al.] // Dermatol. — 2008. — Vol. 9(1). — P. 15-31.

10. Schwartz A.V., Sellmeyer D.E. Thiazolidinediones: New evidence of bone loss // J. Clin. Endocrin Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 1232-1234.

11. Semple R.K., Chatterjee V.K., O Rahilly S. PPAR gamma and metabolic disease // J. Clin. Invest/ — 2006. — Vol. 116. — P. 581-589.

12. Sorting out the roles of PPARα in energy metabolism and vascular homeostasis / Philippe Lefebvre, Giulia Chinetti, Jean-Charles Fruchart [et al.] // Clin. Invest. — 2006. — Vol. 116. P. 571-580.

13. Staels B., Fruchart J. Therapeutic roles of peroxisome proliferator-activated receptor agonists // Diabetes. — 2005. — Vol. 54(8). — P. 2460-2470.

14. Терехова А.Л., Зилов А.В. Инсулиносенситайзеры — клиническая эффективность, безопасность, роль и варианты применения в клинической практике. [Электронный ресурс]. URL: http://www.t-pacient.ru/archive/tp4-08_437 (дата обращения 27.05.2012 г.).

15. Riche D.M., King F. Bone loss and fracture risk associated with thiazolidinedione therapy. Fharmacotherapy 10/05/2010. [Электронный ресурс]. URL: http: // www.madscape.com (дата обращения 27.05.2012 г.).

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Пэродайн Надежда Александровна

старший преподаватель кафедры фармакологии ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»

Шувалова надежда Вячеславовна

доцент кафедры фармакологии ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова», кандидат медицинских наук

Адрес для переписки:

428015, Чувашская Республика, г. Чебоксары, Московский пр., д. 45

Тел.: +7 (8352) 45-14-55

E-mail: lechfac@mail.ru

INFORMATION ABOUT AUTHORS:

Perodayn Nadezhda Aleksandrovna

Senior lecturer at the pharmacology chair of the FSEI HPE » the Chuvash State University named after I.N.Ulyanov».

Shuvalova Nadezhda Vyaceslavovna

associate professor at the pharmacology chair of the FSEI HPE » the Chuvash State University named after I.N.Ulyanov».

Correspondence address:

Moskovsky av.45, Cheboksary, the Chuvash Republic, 428000

Теl.: +7 (8352) 45-14-55

E-mail: lechfac@mail.ru

N.A. PERODAYN,

N.V. SHUVALOVA

PPAR RECEPTORS ARE THE TARGETS FOR DRUGS

the Chuvash State University named after I.N.Ulyanov, Cheboksary

Fibrate and thiazolidinedion are used for dysipidemy and type 2 diabetes therapy. Both diseases is a medical and social problem. That is why it is essential to know the activity mechanism of these drugs in order to use them reasonably and prevent side effects.

Key words: PPAR receptors, fibrates, thiazolidinedion.