УДК 615.032+612.42

© Коллектив авторов, 2013

Поступила 02.09.2013 г.

И.Г. КОЗЛОВ, Г.В. КУКУШКИН,

Д.Е. ЮРОВ, У.М. ТОМАЕВ

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К СОЗДАНИЮ НАПРАВЛЕННОГО ТРАНСПОРТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ЛИМФАТИЧЕСКУЮ СИСТЕМУ

Российский национальный исследовательский медицинский университет

имени Н.И. Пирогова, Москва

В статье обсуждается одно из приоритетных направлений современной фармакологии: новые способы и средства доставки лекарственных средств. Сделан акцент на способ целенаправленной доставки лекарственного препарата к очагу поражения посредством лимфатической системы, с помощью которого удается не только создавать и поддерживать адекватные концентрации лекарственных средств в тканях-мишенях, но и воздействовать на патогенные агенты в лимфе.

Ключевые слова: пути и средства доставки лекарственных веществ, лимфoтропная терапия

Традиционные пути введения и лекарственные формы фармакологических препаратов не всегда могут создавать необходимую терапевтическую концентрацию в очаге поражения и обеспечивать достаточную продолжительность действия, вызывая при этом системные побочные эффекты [15]. В связи с этим одним из приоритетных направлений современной фармакологии и связанных с ней дисциплин является изыскание новых способов и средств доставки существующих лекарственных средств. Современные транспортные системы способны изменять фармакокинетику переносимых ими лекарственных веществ, оптимизируя процессы абсорбции, распределения в тканях (преодоление гистогематических барьеров, включая гематоэнцефалический), метаболизма и элиминации [3, 8].

Одним из способов целенаправленной доставки лекарственного препарата к очагу поражения является его транспорт посредством лимфатической системы. При этом удается не только создавать и поддерживать адекватные концентрации лекарственных средств в тканях-мишенях, но и воздействовать на патогенные агенты непосредственно в лимфе.

В настоящее время разработаны методы прямого (со вскрытием и канюлированием лимфатических сосудов или лимфатических узлов) и непрямого (без хирургического вмешательства), или лимфотропного, насыщения лимфатической системы лекарственными веществами.

Несомненный интерес представляет использование достижений нанотехнологии с целью создания лимфотропности лекарственных препаратов [9, 6, 21].

Впервые термин «нанотехнология» был использован Norio Taniguchi еще в 1974 г. Вместе с тем единое представление о том, объекты какого размера являются предметом ее изучения и синтеза, до конца еще не сформировано. Принято считать, что наночастицы — это материалы размером от 1 до 100 нм, хотя бы в одном (например, линейном) измерении [1]. Однако с позиций наномедицины такое определение не является корректным, так как ряд частиц, только превышая указанные размеры, может выполнять функцию средств доставки лекарственных веществ в органы и клетки-мишени [4]. В связи с этим в фармации наночастицами было предложено называть частицы, размеры которых находятся в пределах 10-1000 нм. Лекарственные вещества в них могут быть распределены равномерно, сорби­рованы на поверхности или инкапсулированы. Их высвобождение происходит с помощью десорбций с поверхности, диффузии из матрицы, эрозии матрицы, сочетания эрозии и диффузии [10]. Хотя нанопрепараты могут использоваться в лечении различных заболеваний, сегодняшнее их применение сосредоточено на терапии рака, СПИДа и заболеваний головного мозга, что диктуется необходимостью преодоления ряда гистотематических барьеров и создания высоких концентраций в лимфатической системе.

В настоящее время наиболее известными наноносителями являются полимерные наночастицы, твердые липидные наночастицы, полимерные мицеллы, дендирмеры, липосомы и магнитные наночастицы [14].

Полимерные наночастицы — коллоидные средства доставки лекарственных веществ, синтезированные из синтетических и полусинтетических биодеградируемых полимеров (полимолочная, полигликолевая кислота, полимолочно-гликолевая кислота, полиметилметакрилат), а также полимеров естественного происхождения (хитозан, желатин, альбумин, альгинат натрия). В зависимости от строения они могут быть представлены наносферами (матричный тип) и нанокапсулами (везикулярный тип наночастиц). Полимерные частицы привлекают большое внимание исследователей, так как обладают высокой физической стабильностью, биологической совместимостью, контролируемым высвобождением, длительным сроком хранения и надежной защитой легкоразрушаемых лекарственных веществ от деградации. Это позволяет некоторым авторам рассматривать полимерные частицы в качестве альтернативы липосомам [12]. При пероральном приеме они всасываются в лимфатическую систему кишечника и через лимфатические сосуды попадают в большой круг кровообращения, избегая при этом пресистемного печеночного метаболизма, обеспечивая тем самым высокую биодоступность препаратов [17]. FDA уже одобрен альбумин-связанный паклитаксел для лечения метастатического рака молочной железы. Перспективными разработками считаются связанные с полимолочной кислотой противораковые антитела герцептин и мабтера [5].

Основными материалами для синтеза твердых липидных наночастиц являются триглицериды и воски. Размеры наноносителей данного типа колеблются от 50 до 1000 нм. Лекарственное вещество в них, как правило, высоколипофильное, растворено в ядре или диспергировано по всей матрице. Твердые липидные наночастицы хорошо абсорбируются в лимфатические сосуды кишечника и через грудной проток поступают в большой круг кровообращения, не подвергаясь пресистемному метаболизму [17]. Они хорошо зарекомендовали себя в качестве средств целенаправленной доставки в экспериментальном исследовании, оценивавшем проницаемость ГЭБ для антиретровирусных препаратов стадивудина, делавирдина и саквинавира [11].

Относительно безопасной альтернативой традиционному парентеральному введению гидрофобных лекарственных веществ, которые предварительно растворяют в кремофоре или этиловом спирте, может быть использование полимерных мицелл. Действующие вещества в них находятся в гидрофобном ядре, а поверхностный гидрофильный слой формирует устойчивую дисперсию в водной среде. Такое строение позволяет вводить эти средства доставки лекарственных препаратов внутривенно.

Еще одним типом наночастиц, использующихся в качестве средств доставки лекарственных веществ, являются дендримеры. Они представляют собой полимерные структуры размером от 10 до 100 нм, построенные из мономеров с использованием конвергентной или дивергентной полимеризации [7]. Типичное строение дендримера представлено основной («ядерной») молекулой, от которой отходит большое количество разветвлений, и слоем поверхностных молекул. Синтез подобного рода наночастиц происходит таким образом, что в процессе роста полимерной молекулы отсутствуют соединения растущих ветвей и не происходит объединения молекул друг с другом. При использовании дендримеров в качестве средств доставки фармакологических агентов лекарственные вещества либо погружают внутрь древовидной структуры, как бы заключая в капсулу, либо присоединяют к поверхностным функциональным группам посредством электростатических или ковалентных связей [18].

Одним из перспективных направлений современной фармакологии и фармации является использование в качестве носителей лекарственных веществ липосом, которые впервые были описаны А. Bangham в начале 1960-х гг. Они представляют собой гетерофазные везикулы, в которых водная фаза окружена одной или несколькими бислойными мембранами, состоящими из фосфолипидных молекул. Такое строение позволяет в водной фазе заключать полярные соединения, а в липидных бислоях — неполярные лекарственные средства [19]. В зависимости от числа фосфолипидных слоев, образующих мембраны, и диаметра наночастиц липосомы классифицируют на малые моноламеллярные (однослойные), диаметром менее 100 нм; большие (моноламеллярные), диаметром 100-400 нм, и мультиламеллярные (многослойные), диаметром более 200 нм [20]. Использование липосом в качестве средств доставки фармакологических препаратов имеет ряд важных преимуществ. Во-первых, входящие в их состав фосфолипиды являются основными компонентами клеточных мембран. Они нетоксичны, подвергаются биодеградации и могут сливаться с клеточной мембраной, обеспечивая внутриклеточную доставку липосомального содержимого. Во-вторых, активное вещество, находящееся внутри липосом, защищено от воздействия ферментов, что увеличивает эффективность препаратов, разрушающихся в биологических жидкостях. В-третьих, высвобождение лекарственного вещества из липосом происходит постепенно, чем достигается эффект пролонгированного действия. Современные липосомальные препараты имеют длительный период полувыведения, так как покрыты «маскирующими» материалами (чаще всего это конъюгированный с полиэтиленгликолем фосфатидилэтаноламин), которые создают эффект так называемого «молекулярного троянского коня», предотвращая быструю инактивацию липосом клетками ретикулоэндотелиальной системы [6]. Перечисленные достоинства липосомальных форм позволяют уменьшать терапевтические дозы транспортируемых ими лекарственных средств, что имеет большое значение при применении препаратов с узкой широтой терапевтического действия [2]. Согласно современным представлениям о фармакокинетике липосом их подкожное и внутримышечное введение рассматривается как способ создания значимых концентраций лекарственных веществ в лимфатической системе, так как примерно 50% введенной дозы удаляется из тканей с помощью лимфатического дренажа. Однако только незначительная часть препарата (1-2%) накапливается в лимфоузлах, остальная же довольно быстро поступает в системное кровообращение [15]. Вместе с тем в последние десятилетия липосомальные препараты находят все более широкое применение в лечении онкологических заболеваний, бактериальных инфекций, системных микозов. В частности, одобрено клиническое использование дипосомальных форм доксорубицина, даунорубицина, цитарабина, вертепорфина, амфотерицина В; ряд препаратов находится на стадии доклинических исследований [13].

Таким образом, представленные выше данные свидетельствуют о перспективности создания нанотехнологических средств доставки лекарственных веществ в лимфатическую систему, что, несомненно, приведет к повышению эффективности таргетной фармакотерапии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арчаков А.И. Нанобиотехнологии в медицине: нанодиагностика и нанолекарства: актовая речь / А.И. Арчаков; ГОУ ВПО РГМУ. — М., 2009. — 27 с.

2. Разработка микро- и наносистем доставки лекарственных средств / Н.И. Ларионов [и др.] // Рос. хим. журн. (Журн. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). — 2008. — Т. 52, № 1. — С. 48- 56.

3. Разработка систем доставки лекарственных средств с применением микро- и наночастиц / А.В. Соснов [и др.] // Качественная клиническая практика. — 2004. — Т. 6, № 4. — С. 519-522.

4. Bawa R. Nanoparticle-based Therapeutics in Humans: A Survey / R. Bawa // 4 Nanotechnology Law & Business. — 2008. — Vol. 5, № 2. — P. 135-155.

5. Cristoiu-Hapca A. Differential tumor cell targeting of anti-HER2 (Herceptin®) and anti-CD20 (Mabthera®) coupled nanoparticles / A. Cristoiu-Hapca // Int. JPharm. — 2007. — Vol. 331, № 2. — P. 190-196.

6. Crommelin Dean J.A. Liposomes ~ successful carrier systems for targeted delivery of drugs / J.A. Crommelin Dean, G.W. Bos, G. Storm // Business briefing pharmatech. — 2003. — P. 209-213.

7. Dufes C. Dendrimers in gene delivery / C. Dufes, I.F. Uchegbu, A.G. Schatzlein // Adv Drug. Deliv Rev. — 2005. — Vol. 57 (15). — P. 2177-2202.

8. Golan D.E. Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy / D.E. Golan, A.H. Tashjian, E.J, Armstrong // Lippincott Williams & Wilkins, 2007. — 985 p.

9. Gupta R.B. Nanoparticle Technology for Drug Delivery / R.B, Gupta, U.B. Kompella. — NY: Taylor & Francis, 2006. — 403 p.

10. PEGylation of polylysine dendrimers improves absorption and lymphatic targeting following SC administration in rats / L.M. Kaminskas [et al.] // J.Control. Release. — 2009. — Vol. 140, Issue 2. — P. 108-116.

11. Kreuter J. Nanoparticles as drug delivery systems. Encyclopedia Nanosci. Nanotechnol / J. Kreuter// American Scientific Publishers. — 2004. — Vol. 7. — P. 161-180.

12. Kuo Y. Transport of stavudine, delavirdine, and saquinavir across the bloodbrain barrier by polybutylcyanoacrylate, methylmethacrylate-sulfopropyl methacrylate, and solid lipid nanoparticies / Y. Kuo, F. Su // Int. J. Pharm. — 2007. — № 340. — P. 143-152.

13. Labhasetwar V. Nanoparticies drug delivery system / V. Labhasetwar, C. Long, R.J. Levy // Adv. Drug. Deliv. Rev. — 1997. — № 24. — P. 63-85.

14. Villiers de M. Nanotechnology in drug delivery / M. de Villiers, P. Aramwift, G.S. Kwon // Springer, 2008. — 662 р.

15. Muthu M.S. Targeted nanomedicines: effective treatment modalities for cancer, AIDS and brain disorders /M.S. Muthu, S. Singh // Nanomed. — 2009. — Vol. 4, № 1. — P. 105-118.

16. Ranade V. Vasant Drug delivery system / V. Vasant Ranade. — 2nd ed. — London; NY.; Washington, D.C.: CRC Press LLC, Boca Raton, 2004. — 432 p.

17. Novel Modified Nanosystem Based Lymphatic Targeting / S. Saraf [et al] // Res. J. Nanosci. Nanotechnol. — 2011. — Vol. 1, Issue 2. — P. 60-74.

18. Swartz M.A. The physiology of the lymphatic system / M.A. Swartz //Adv. Drug Deliv. Rev. — 2001. — Vol. 50, № 1-2. — P. 3-20.

19. Thassu D. Nanoparticulate drug delivery systems / D. Thassu, M. Deleers. Y. Pathak. — NY.: Informa Healthcare USA, Inc., 2007. — 303 p.

20. Torchilin V.P. Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers / V.P. Torchilin // Nat. Rev. Drug Discov. — 2005. — Vol. 4, № 2. — P. 145-160.

21. Lymphatic chemotherapy induces apoptosis in lymph node metastases in a rabbit breast carcinoma model / R. Linga [et al.] // J. of Drug Targeting — 2005. — Vol. 13, Issue 2. -P.137-142.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Козлов Геннадий Германович

проректор по научной работе и инновационному развитию, заведующий кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения России, вице-президент Российского научного общества иммунологов, доктор медицинских наук

Кукушкин Герман Владимирович

доцент кафедры фармакологии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения России, кандидат медицинских наук

Юров Дмитрий Евгеньевич

ассистент кафедры фармакологии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения России, кандидат медицинских наук

Томаев Урузмаг Муратович

ассистент кафедры фармакологии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения России

Адрес для переписки:

Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Тел. +7 (495) 434-62-12

E-mail: pharma@rsmu.ru

INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:

Gennadiy Germanovich Kozlov

pro-rector for Scientific Issues and Innovational Development, head of Pharmacology department of SBEI HPE «Pirogov Russian National Research Medical University» Health Care Ministry of the Russian Federation, Vice-President of the Russian Immunologists Society , Doctor of Medicine

German Vladimirovich Kukushkin

associate professor of Pharmacology department SBEI HPE «Pirogov Russian National Research Medical University» Health Care Ministry of the Russian Federation, Ph.D. of Medicine

Dmitriy Evgenevich Urov

assistant of Pharmacology department SBEI HPE «Pirogov Russian National Research Medical University» Health Care Ministry of the Russian Federation, Ph.D. of Medicine

Uruzmag Muratovich Tomaev

assistant of Pharmacology department SBEI HPE «Pirogov Russian National Research Medical University» Health Care Ministry of the Russian Federation

Correspondence address:

Ostrovityanov Str., 1, Moscow, Russia

Tel.: +7 (495) 434-62-12

E-mail: pharma@rsmu.ru

G.G. KOZLOV, G.V. KUKUSHKIN,

D.E. YUROV, U.M. TOMAEV

NEW APPROACHES TO TARGETED DELIVERY

OF MEDICATION INTO LYMPHATIC SYSTEM

Pirogov Russian National Research Medical University , Moscow

In the article one of the promising directions of modern pharmacology is discussed as well as new ways and means of drug delivery. It was emphasized that the method of targeted drug delivery to lesion through the lymphatic system not only helps to create and maintain an adequate concentration of drugs in target tissue, but also influences pathogenic agents in the lymph.

Key words: ways and means of drug delivery, lymphotropic therapy.